Hospital Sant Joan de Déu
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Síndrome de Lowe

Cromosoma
Lunes, 9 Febrero, 2015

¿Qué es una mutación?

Llamamos mutaciones a los cambios estables en la cadena de DNA que son capaces de ser heredados.

Las mutaciones realmente transcendentes para la descendencia son las que están presentes u ocurren en las células germinales (óvulos y espermatozoides).

Las mutaciones que pueden dar lugar a pequeños cambios, grandes cambios (causando enfermedad: mutaciones patógenas) o ser silentes.

A la mutación que heredamos de nuestros padres se le llama mutación heredada, a la que se da en el individuo sin que haya un progenitor con la misma mutación, se le conoce como mutación de novo. 

El codigo genético

La información genética está contenida en un código formado por los cuatro nucleótidos (adenina, guanina, timina y citosina), que forman codones (conjuntos de tres bases).

Las diferentes combinaciones de tres nucleótidos (codones) determinan un determinado aminoácido de la proteína en formación (por ejemplo, la combinación UCG determina que el aminoácido que corresponde sea una serina) o para un símbolo (comienzo o parada de la secuencia de la proteína, por ejemplo UAG determina que se acaba la lectura del gen), ya que las porteínas son cadenas de aminoácidos.

La secuencia de DNA se expresa como una secuencia de nucleótidos, que se expresan en forma de sus iniciales: 

Adenina (A)
Citosina (C)
Guanina (G)

Timidina (T) (en el caso del DNA) o  Uracilo (U) (en el caso del RNA).

El código genético es la “pauta de lectura”, la secuencia de estos nucleótidos del DNA que determina la secuencia de aminoácidos de una proteína, de igual forma que las letras del alfabeto dispuestas en un cierto orden forman palabras y frases.

Tipos de mutaciones

Las mutaciones pueden darse en tres niveles diferentes: 

  • Molecular (génicas o puntuales): Son mutaciones a nivel molecular y afectan la constitución química de los genes, es decir a la bases o “letras” del DNA.
  • Cromosómico: El cambio afecta a un segmento de cromosoma (de mayor tamaño que un gen), por tanto a su estructura. Estas mutaciones pueden ocurrir porque grandes fragmentos se pierden (deleción), se duplican, cambian de lugar dentro del cromosoma.
  • Genómico: Afecta al conjunto del genoma, aumentando el número de juegos cromosómicos (poliploidía) o reduciéndolo a una sola serie (haploidía o monoploidía) o bien afecta al número de cromosomas individualmente (por defecto o por exceso), como la trisomía 21 o Síndrome de Down.

En el caso del síndrome de Lowe, las mutaciones estudiadas en nuestro grupo son de tipo molecular, tanto heredadas como de novo. Veámos a continuación algunas de sus características:

Mutaciones moleculares o puntuales

Una mutación puntual es un cambio en un solo nucleótido o en un número reducido de nucleótidos. Se podría comparar con el hecho de cambiar una única letra en una frase completa. 

La secuencia de DNA de un gen se puede alterar de diferentes formas. Estas mutaciones tendrán diferentes efectos sobre la salud de las personas, dependiendo de dónde ocurran y si alteran o no la función esencial de las proteínas o de los procesos normales de lectura, transcripción y traducción de las proteínas.

Con mucha frecuencia, en la literatura, se respeta o conserva la nomenclatura en inglés de los tipos de mutaciones, ya que, en ocasiones, las traducciones literales llevan a confusión. Intentaremos colocar de forma simultánea ambas denominaciones, para familiarizarnos con ambas.

Podemos clasificar los diferentes tipos de mutaciones en:

1. Mutaciones silenciosas:

En este tipo de mutación hay un cambio en una de las bases del DNA de forma que el triplete de nucleótidos se modifica, pero sigue codificando para el mismo aminoácido. Esto es así porque el código genético tiene cierto margen de seguridad y para cada aminoácido hay varias combinaciones de tripletes que lo determinan.

Por ejemplo, lo tripletes CCA y CCC determinan que en esta posición de la proteína se sitúe una prolina. Así, si se produce por error este cambio, será un cambio silente, porque el aminoácido codificado por ambos tripletes  es el mismo, la prolina.

Ejemplo:

Soy sal del mar -> Soy sol del mar (varía el significado pero no acaba de perder el sentido)
The cat ate the rat -> The cat ate the hat

2. Missense mutation

En este tipo de mutación hay un cambio en una de las bases del DNA de forma que el triplete codifica para un aminoácido diferente del que debería, es decir, en esa posición de la proteína habrá un aminoácido incorrecto, lo que puede alterar más o menos la función de la proteína dependiendo de su localización e importancia. 

Ejemplo de truncada de forma muy prematura:

Soy sal del mar -> Soy sal
The cat ate the rat -> The cat

Ejemplo de inserción de 3 bases:

Soy sal del mar -> Soy vde sal del mar
The cat ate the rat -> The trh cat ate the rat

3. Deleción

En este tipo de mutación se pierden una o más bases, es decir, se pierde un trozo de DNA alterando la cadena proteica que debería formarse y su función. De esta forma se puede alterar el marco de lectura (ver punto 8) para formar la proteína o eliminar aminoácidos que son propios de la cadena proteica. En ocasiones las deleciones son tan largas que pueden comprometer un gen entero o varios genes contiguos. 

Ejemplo de duplicación de un número de nucleótidos múltiplo de 3 (no cambio del marco de lectura):

Soy sal del mar -> Soy sal del sal del mar sal del mar
The cat ate the rat -> The cat ate cat ate cat ate the rat

4. Cambio de marco de lectura (Frameshift mutation)

Este tipo de mutación se da cuando por inserción o pérdida de pares de bases se cambia el marco de lectura. Para la decodificación, las bases se leen de tres en tres, esto es, cada tres bases determinan un aminoácido.

Si se cambia el marco de lectura, cambia la forma de agrupar esas tres bases y se colocaran aminoácidos erróneos habiendo la posibilidad de un triplete STOP prematuro. Las inserciones, duplicaciones y deleciones pueden dar lugar a este tipo de mutaciones.

5. Expansión por repetición

Muchas veces no son consideradas mutaciones puntuales. Se trata de repeticiones de tripletes o cuatripletes de nucleótidos, pequeñas secuencias de DNA de 3 ó 4 pares de bases que se repiten en serie.

Una mutación por expansión es una mutación en la que el número de repeticiones ha aumentado, lo que puede hacer que la proteína final no funcione correctamente.

Enfermedades paradigmáticas en este tipo de mutaciones son el Síndrome de X Frágil o las Ataxias Espinocerebelosas (SCA). En este último caso se repite el triplete de nucleótidos CAG de forma que determina una gran cadena de glutaminas (poliglutamina)

6. Otros tipos

Finalmente hay muchos tipos de mutaciones que no afectan  a la proteína en sí, si no a la cantidad de proteína que se produce y en qué circunstancias o localizaciones (tejidos y células) se produce. Se deben a alteraciones en la expresión del DNA.

Algunas regiones del DNA tienen una función principal de regular la expresión de los genes, son zonas controladoras o reguladoras que determinan qué zonas de DNA están silentes o se están expresando. Las mutaciones en estos genes reguladores pueden dar lugar a alteraciones de más de un gen ya que actúan como "directores de orquesta".

Ejemplo:

Soy sal del mar -> Sos ald elm ar
The cat ate the rat -> Thc ata tet her at

El estudio de la muestra de pacientes con síndrome de Lowe nos ha permitido conocer que las mutaciones que manifiestan todos los pacientes son diferentes, en un porcentaje del 95 % y de diferente tipología.

Última modificación: 
17/06/2015