Hospital Sant Joan de Déu
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Se demuestra por primera vez que la combinación de tres mutaciones genéticas genera una enfermedad cardíaca congénita

Moléculas de miosina sufriendo un cambio conformacional en tiempo real.
Mercoledì, 17 July, 2019

Investigadores de los Institutos Gladstone y la Universidad de California en San Francisco (EE. UU.) han publicado recientemente un artículo en la revista Science en el que se demuestra que la combinación de tres variantes genéticas diferentes puede causar una enfermedad cardiaca congénita.

Para probar la hipótesis inicial que proponía que en el desarrollo de dicha dolencia estarían implicados varios genes, se estudió una familia con diferentes casos de enfermedad cardiaca congénita severa, en la que se daba una maduración inadecuada del corazón que resultaba en un bombeo deficiente de la sangre. Se detectaron varios casos tanto sintomáticos como asintomáticos y se les secuenció el exoma completo. Como resultado se vio que el padre había transmitido a sus tres descendientes dos mutaciones dañinas de los genes MKL2 y MYH7. El gen MYH7 codifica para una cadena de la proteína miosina y MKL2 codifica para un miembro de la familia de las miocardinas, reguladores de dos elementos proteicos esenciales para la formación del corazón.

Posteriormente, los investigadores buscaron variantes compartidas por los tres niños y la madre que pudieran tener un papel en el funcionamiento del corazón y efectivamente encontraron una tercera mutación en el gen NKX2. Para demostrar que la combinación de las tres mutaciones o variantes del gen era la responsable de los defectos cardiacos observados en los tres niños, se empleó la herramienta CRISPR de edición del genoma y se crearon ratones portadores de las tres variantes. Los ratones modelo que sólo poseían una de las tres variantes identificadas no mostraron signos de enfermedad cardíaca pero aquellos animales portadores de las tres mutaciones de manera simultánea manifestaban los mismos defectos que los niños. Para corroborar que esto ocurría también en humanos, el equipo investigador utilizó células de los miembros de la familia afectados para generar células madre pluripotentes inducidas (iPS) y diferenciarlas en células cardiacas. Al cabo de los días se observaron los mismos cambios en la expresión de los genes que se habían observado en los ratones. 

Este hallazgo allana el camino para la identificación de modificadores genéticos de enfermedad y para su utilización como dianas para desarrollar nuevas terapias en el futuro.

Acceso al artículo original: Oligogenic inheritance of a human heart disease involving a genetic modifier. Science. 

Last modified: 
17/07/2019